全球長壽浪潮之下，如何守護神經健康轉危為安？

全球正處於人口結構轉型引發的神經健康危機邊緣。隨著人類平均壽命延長，神經退化性疾病已不再僅是單純的醫學難題，更是威脅各國社會經濟穩定性的核心變因，甚至有許多專家認為這已經影響到國家安全的穩健性。根據最新估計數據顯示，2026 年受影響人數估計約 35 至 36 億人（約占全球人口 43%）受到神經系統健康受損的影響。這般嚴峻的趨勢不僅驅動全球藥物公司在研發資本上的重新分配，更進一步促使政策決策者全面從過去單一適應症的開發思維，轉變為建置全球性公共衛生防護網。

全球疾病負擔逐漸轉變，代謝風險變成不容忽視的關鍵因子

2023 年全球前十大神經系統疾病之「健康壽命損失年數」（DALYs）數據顯示，中風（Stroke）高居首位，造成逾 1.56 億年損失，其中 57% 來自高血壓管控失效。失智症（Dementia）（包括阿茲海默症（AD））在 2023 年導致 220 萬人死亡，且女性負擔高出男性 20%。此外，新生兒腦病變（Neonatal Encephalopathy）與偏頭痛（Migraine）亦帶來沉重的社會失能與勞動力產值損失負擔。

數據進一步指出，糖尿病神經病變（Diabetic Neuropathy）是增長最快的類別，自 1990 年以來病例數已增長三倍，且目前約 84.7% 的神經疾病 DALYs 集中在中低收入國家（LMICs）。此趨勢也凸顯出代謝性與退化性疾病帶有一定程度的相關性。未來神經科學的布局必須整合代謝監測，臨床上透過穩定控制血糖，預期可有效減少 14.6% 的失智症 DALYs 疾病負擔。

調整疾病療法轉型，蛋白質穩定平衡成關鍵

生技產業正經歷從傳統對症治療轉向「疾病修正療法」（DMT）的關鍵轉型期。成功的 DMT 必須精準作用於病理連鎖反應機制起點，並非只是清除最終的病理蛋白產物。在阿茲海默症（AD）、巴金森氏症（PD）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）與亨丁頓舞蹈症（HD）中，核心機制均源自伴護蛋白、泛素-蛋白酶體及自噬系統失效引起的蛋白質穩定平衡的崩解（Proteostatic Collapse）。

科學界目前以此機制開發出 Staufen1 蛋白靶向平台，被視為極具潛力的治療平台（Platform Play）。Staufen1 參與 RNA 運輸缺陷與壓力顆粒（Stress Granules）的調控，在多種退化疾病中都發現了此蛋白的堆積，讓它成為開發廣效神經保護藥物的重要基礎，有利於生技產業據此打造具備「一藥多適應症」潛力的廣效研發平台。

遺傳序列加速擴張，聚焦臨床醫療介入窗口

亨丁頓舞蹈症（HD）的研發重心目前已轉向「體細胞不穩定性」（Somatic Instability）。科學家發現其 CAG 重複序列擴張具有非線性加速模式：在跨過物理臨界點前，序列從 40 次擴張到 60 次需要長達 50 年的臨床前潛伏期；但跨過臨界點後，受 DNA 錯配修復基因（如 MSH3、FAN1）失衡影響，序列會在數月內迅速擴張至數百次並觸發神經元急性凋亡。因此，應聚焦於何種療法能介入此 50 年的早期窗口以提供緩解或治療。

雖然 Relyvrio（AMX0035）於 2024 年 4 月因三期數據失利而遺憾退市，但基因治療在 2025 至 2026 年仍取得不少進展。反義寡核苷酸（ASO）藥物 Tofersen（Qalsody）能降低腦脊髓液（CSF）中 SOD1 達 35% 及神經絲輕鏈（NfL）50%；AAV5-miRNA 技術的 AMT-130 則初步顯示出延緩巴金森病程 75% 的效果，並預計 2026 年初提交 BLA；Ulefnersen（ION363）使 NfL 下降 83%；口服藥物 PTC518（Votoplam）亦能顯著調降 HTT 蛋白。

核酸設計精準轉向，開啟反義股療法新時代

除上述進展外，C9orf72-ALS 的研發策略也發生重大轉變。C9orf72 是肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）最常見的遺傳因子，然而早期 ASO 藥物 BIIB078 的臨床失敗提供研究關鍵的經驗，證實單純減少「反義鏈」（Sense strand）的 RNA 病理聚集（RNA foci）並無法有效改善患者的臨床表現，促使相關研究重新審視分子機制。

最新研究證實，「反義鏈」（Antisense strand）的轉錄產物與 TDP-43 病理堆積及神經元死亡的相關性更高，並且達到統計顯著。這種向反義鏈的策略性轉移，顯示 ASO 設計正式進入「後 BIIB078」的精準時代。這項技術轉變使研發者能更精準地鎖定遺傳背景進行患者分層，並為中樞神經系統遺傳缺陷的核酸藥物設計奠定紮實基礎。

再生醫學結構重建，突破血腦屏障疆界

對於神經元已大量凋亡的晚期患者，「結構功能重建」是唯一的治療選擇。BlueRock（Bayer）的多巴胺前驅細胞療法 Bemdaneprocel（BRT-DA01）已跳過二期，直接進入招募 102 名患者的三期 exPDite-2 研究，以 78 週為終點評估殼核神經網絡重構與 ON-time 改善。此外，研發正探索將間質幹細胞（MSCs）與單株抗體 Lecanemab 聯用，以修復神經血管單元（NVU）。

與此同時，血腦屏障（BBB）仍是 CNS 藥物開發的最後一道魔王關卡。羅氏（Roche）的 Trontinemab 利用轉鐵蛋白受體（TfR）穿梭技術達到 50 倍遞送效率，能清除 91% 深層腦區斑塊且 ARIA-E 發生率低於 5%。載體設計必須精準掌控結合親和力以避免溶酶體陷阱（Lysosomal Trapping），同時需注意配體價位（Valency）與表位特異性（Epitope Specificity）。

精準診斷需要多重驗證作靠山，人工智慧捕捉微小特徵加速試驗發展

目前，使用生物標記來進行疾病界定（Biomarker-defined disease）的診斷方法正逐步取代傳統使用症狀進行疾病區分的方法。目前核心診斷項目包含：與 PET 一致性達 92% 以上的阿茲海默症黃金標準 p-tau217；通用軸突損傷指標神經絲輕鏈（NfL）；以及進行巴金森氏症精準分層的 SAA 技術。然而，2026 年初 Lumipulse pTau217 因具有高達 40% 偽陽性風險遭 Class II 召回，最後附註了一個決策條款，也就是需要事前與影像檢查（PET/MRI）聯用以進行多方面的驗證。

當面對傳統量表具有主觀性強的偏誤瓶頸時，AI 扮演的協同科學家（AI Co-scientists）有望重塑試驗的優化發展。透過多模態 AI（multimodal AI）結合語音與步態數位標記能捕捉微小波動，並以適應性設計縮短週期。因此，醫療決策者與科學長在 AI 的大時代背景下，應建立的核心優勢，可子鎖定遺傳背景分層、優化藥物動力學（PK）傳遞路徑、跨適應症平台化經營，並儘早將數位化生物標記納入二期試驗等。